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Thomas Harris nasce a Jackson nel Tennessee. Nel 1940 si trasferisce poi a Rich, nel Mississippi, dove frequenta la Clarksdale High School; si iscrive poi alla Baylor University di Waco, Texas.

Scrittore poco prolifico, in 30 anni di carriera ha pubblicato solo cinque romanzi. Non rilascia interviste dal 1976 e di lui si hanno pochi dettagli, spesso riferiti da collaboratori o conoscenti, come Stephen King.

Dal 1968 al 1974 Harris lavora come reporter presso la Associated Press di New York, conoscendo così da vicino il mondo del crimine, cosa che gli tornerà molto utile nel suo primo romanzo Black Sunday (1975), ispirato dalla strage degli atleti israeliani alle Olimpiadi del 1972. Il libro ebbe un certo successo editoriale e venne portato sullo schermo già nel 1977 con la regia di John Frankenheimer, interpretato da Robert Shaw. Fu così la vendita dei diritti cinematografici a permettergli di dedicarsi alla scrittura a tempo pieno.

È del 1982 l delitto della terza luna (Red Dragon). Da questo romanzo furono tratti due film: Manhunter - Frammenti di un omicidio del 1986 e Red Dragon del 2002. Qui per la prima volta appare il personaggio di Hannibal "il cannibale" Lecter, uno dei criminali più apprezzati della letteratura poliziesca.

Nel 1988 esce Il silenzio degli innocenti (The Silence of the Lambs) che gli procura un riconoscimento mondiale (grazie anche al film del regista Jonathan Demme, che vanta le interpretazioni di Jodie Foster e Anthony Hopkins, premi Oscar nel 1992).

Nel 1999 esce Hannibal, parzialmente ambientato anche a Firenze, mentre nel 2006 Hannibal Lecter - Le origini del male, e anche da questi romanzi come in tutti gli altri compare come protagonista o co-protagonista lo psichiatra cannibale Hannibal Lecter.

Da tutti i romanzi di Harris sono stati tratti dei film di successo.