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l signor James Mortimer chiede a Sherlock Holmes e a John Watson di indagare sulla recente morte del suo caro amico Sir Charles Baskerville. L'uomo è stato trovato senza vita nel parco della sua proprietà, situata nel mezzo della selvaggia brughiera di Dartmoor, nel Devon. Secondo la polizia e il medico legale, il decesso è da imputare ad un infarto, tuttavia Mortimer è rimasto profondamente turbato dall'espressione di puro terrore dipinta sul volto dell'amico e da una serie di impronte trovate nel terreno bagnato vicino al cadavere, come orme lasciate da un cane gigantesco. Mortimer è convinto che Sir Charles sia stato aggredito da un cane demoniaco che, secondo una vecchia leggenda, perseguita da secoli gli eredi maschi della famiglia Baskerville, conducendoli ad una fine prematura e violenta.
Mortimer teme per la vita di Sir Henry, ultimo membro vivente dei Baskerville, appena giunto a Londra dal Canada per reclamare la sua eredità. Pur scettico circa la veridicità del racconto ascoltato, Holmes accetta di incontrare Sir Henry e scopre con piacere che si tratta di un giovane sensato e per nulla impressionabile. Tuttavia l'uomo ha appena ricevuto un'anonima minaccia di morte e, poco dopo il loro incontro, Holmes e Watson sventano un attentato alla sua vita. Questi due episodi, più una terza insolita circostanza, convincono Holmes ad occuparsi del caso, ma impegni precedenti lo inducono ad affidare l'indagine al dottor Watson, che accompagna Mortimer e Sir Henry a Dartmoor.
Mentre veglia sulla vita di Sir Henry, Watson cerca pazientemente di raccogliere tutti i possibili indizi e l'indagine lo porta ad esplorare i dintorni di Baskerville Hall, per scoprire chi tra gli abitanti del vicinato poteva avere motivi di rancore verso la vittima. Con il passare dei giorni tuttavia, misteriose apparizioni, lugubri ululati e lo spettrale paesaggio delle alture punteggiate dai Tor e del terribile acquitrino conosciuto come Grimpen Mire, dove basta un passo falso per affondare inesorabilmente nelle sabbie mobili, inducono il dottor Watson a trovare assai più credibile l'dea che un qualche mostro possa infestare la brughiera.
Sarà Sherlock Holmes, entrando in scena nel momento meno atteso, a trovare il nesso tra gli indizi raccolti dal fedele Watson e a svelare il mistero, non prima però che il cane infernale abbia ucciso per la seconda volta.